【药品名称】

通用名称：丁苯酞软胶囊

商品名称：恩必普

英文名称：Butylphthalide Soft Capsules

汉语拼音：Dingbentai Ruanjiaonang

【成分】本品主要成分为丁苯酞，其化学名称为消旋－3－正丁基苯酞（简称丁苯酞或记作NBP)。                                                                            

分子式：C12H14O2

分子量：190.24

【性状】本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体。

【适应症】轻、中度急性缺血性脑卒中。

【规格】0.1g。

【用法用量】根据现有临床研究的用药方法。本品应与复方丹参注射液联合使用。空腹口服，一次两粒（0.2g），一日三次，十天为一疗程，或遵医嘱。

【不良反应】

本品不良反应较少，主要为转氨酶轻度升高，根据部分随访观察的病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等。

在丁苯酞II、III期临床研究中，与药物相关的不良反应见表1:

表1与药物相关的不良反应发生率

不良反应        丁苯酞组（n=396）例数（%）      对照组（n=174）例数（%）

ALT升高（>2xULN）     12/396（3.0%）                     1/174（0.6%）

AST升高（>2xULN）     2/396（0.5%）                      0/174（0）

精神症状（轻度幻觉）     1/396（0.3%）                      0/174（0）

消化道不适               4/396（1.0%）                      1/174（0.6%）

对丁苯酞治疗ALT及AST升高情况进一步分析发现，以轻度为主，详见表2.

表2丁苯酞组ALT、AST变化程度（>2xULN）的分析

ALT值范围（U/I）    ALT升高的例数      AST值范围（u/I）        AST升高的例数

81-100                     5               91-120                     0

101-120                    3               121-200                    2

121-150                    1                200以上                  0

151-180                    2

200-250                    1                      

合计                      12                                         2

在丁苯酞IV期临床试验中，经对2050例患者的观察，未发现新的不良反应，总的不良反应率和转氨酶异常低于II、III期临床时数据；恩必普与低分子肝素、阿司匹林、降纤酶分别合用时，未见新的不良反应。

表3丁苯酞2次/日和3次/日给药的不良反应-览表

项目                               不良反应病例数

                           2次/日n=311      3次/日n=1164

肝功能异常（>2xULN）       1/311（0.32%）    10/1164（0.86%）

消化道异常                  2/311（0.64%）    4/1164（0.34%）

肾功能异常                  1/311（0.32%）    3/1164（0.26%）

间断性皮肤瘙痒              0/311              1/1164（0.09%）

肩背部发冷                  0/311              1/1164（0.09%）

总计                        4/311（1.29%）      19/1164（1.63%）

【禁忌】下列患者禁用：1.对本品过敏者。2.有严重出血倾向者。

【注意事项】1、餐后服用影响药物吸收，建议餐前服用。2、肝肾功能受损者禁用。3、用药过程中要注意肝功变化。4、因本品尚未进行出血性脑卒中临床研究，故不推荐出血性脑卒中患者使用。5、有精神症状者慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未对妊娠和哺乳期妇女的疗效和安全性进行研究。

【儿童用药】本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。

【老年用药】参见用法用量。

【药物相互作用】尚不明确。

【药物过量】尚无过量报道。

【临床试验】

Ⅱ期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、发病72小时内的急性中度神经功能缺损(神经功能缺失评分16～30分)的颈内动脉系统脑梗死患者，以复方丹参注射液作为基础用药辅助治疗14天，受试者服用丁苯酞软胶囊(或空白软胶囊)每次200mg，每日4次，连续20天，治疗期间禁用其他治疗急性脑梗塞药物，共完成有效病例190例，其中丁苯酞组91例，对照组99例，丁苯酞组总有效率(神经功能缺失评分减少≥46%)为70.3%，对照组总有效率为40.4%；两组受试者在神经功能评分和生活能力评分方面均有统计学差异(P＜0.005)。进一步分析发现，与治疗前比较，丁苯酞组受试者治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力评分改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为多中心开放试验，受试者的选择和治疗方法同Ⅱ期临床研究。丁苯酞组共完成有效病例282例，总有效率为63.9%，与治疗前相比，受试者治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。 Ⅳ期临床研究: (1)多中心随机对照开放试验，受试者为急性轻、中度脑卒中患者，随机分为两组，给药方法为200mg/次，2次/日和3次/日，两组分别收集到有效病例305例和1147例，2次／日、3次/日用药组有效率分别为78.4%、78.2%。两组受试者治疗后第11天、第21天的神经功能(NIHSS评分)和生活能力评分(Barthel Index，BI)明显优于治疗前(P＜0.001)，而且3次/日组生活能力评分优于2次/日组(P＜0.05)，但与治疗前评分差值变化的比较两组差异不明显。未在同一试验中与每次200mg，一日4次的方案进行疗效的比较。 (2)多中心开放试验，丁苯酞软胶囊分别与降纤类药(降纤酶)、抗凝类药(低分子肝素)、抗血小板聚集类药(阿司匹林)合并使用时，未见新的不良反应。

【药理毒理】

本品为消旋-3-丁基苯酞，结构与天然的-3-正丁基苯酞相同，本品通过提高脑血管内皮NO和PGl2的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。动物药效学研究表明：本品具有较强的康脑缺血作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿。缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞身亡，抑制血栓形成等。临川研究表明，本品对脑血栓性脑血管病有明显的治疗作用，可促进换着受损的神经功能恢复。

毒性研究：

重复给药毒性研究：大鼠经口给药120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，连续6个月，血糖、胆固醇（高、中剂量组）高于对照组，停药后恢复正常，犬灌胃给药6个月，计量分别为80、500mg/kg/天，高剂量动物体重增加缓慢，肝脏增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片明显部分细胞呈泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常，小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。遗传毒性：Ames试验，中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阳性。

生殖毒性：一般生殖毒性实验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周）80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果为亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后几天出现流涎、趴伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剥检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现存鼠（4日龄）存活率下降，存鼠（4日至3周龄）体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反应协调平衡能力），F2代存鼠骨骼发育有一定延迟：中、低剂量组未见异常。

【药代动力学】

1、人体药代动力学

中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:口服l00mg，200mg和400mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞血浆平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7土115.8，204.7土149.0，和726.6土578.7ng/ml；平均消除半衰期分别为12.46土2.50，11.84土4.09，7.52土1.32小时；平均AUC0-t分别为93.2士114.0，323.8士201.0，1314.2士965.7ng•hr/ml。

餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时推迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分别从323.8ng•hr/ml和460.5ng•hr/ml减少到136.8ng•hr/ml和193.6ng•hr/ml。空腹和餐后给予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0-∞均有统计学显著差异(P＜0.05),说明食物影响丁苯酞的吸收。

中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:每天口服四次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示:在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞的血浆平均达峰时间分别为1.25士1.07和0.88ml士0.75小时，平均消除半衰期分别为8.47士1.81和16.42士8.03小时；平均峰浓度分别为273.5士278.4和209.7士192.1ng/ml；平均AUC0-∞分别为429.8士376.9和628.9士410.0ng•hr/ml。在连续给药共13次后，平均观察积累比为0.98士0.52，平均稳态积累比为1.18士0.83，这表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞只有轻微蓄积。

实验结果显示人体药代动力学参数个体间有明显差异。

2、动物药代动力学

分布及代谢:大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44mg，约相当给药量的42%，5小时后内容物中丁苯酞含量降至4.88mg，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较快。在测定的各脏器中，胃、脂肪、肠、脑等组织中丁苯酞的含量较高。

丁苯酞在动物体内的两个主要代谢产物分别为侧链羟基化代谢产物（I）和内酯环开环后的氧化代谢物（II）（其化学结构如下图），

排泄:丁苯酞约70%以代谢产物形式排出。大鼠口服3H-丁苯酞后24小时从尿中排出放射活性为剂量的55.2%，其中原型药占2.7%；自粪中排出的放射活性为剂量的18.5%，其中原型药占0.9%；24小时自粪、尿排泄的总放射性为口服剂最的73.7%,给药48小时后，从胆汁中累积排出量仅为所给剂量的0.022%。

【贮藏】密封，在阴凉处（不超过20℃）保存。

【包装】聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；铝塑包装，12粒/盒。

【有效期】36个月。

【执行标准】国家食品药品监督管理局标准WS1-（X-122）-2005Z

【批准文号】国药准字H20050299

【生产企业】

企业名称：石药集团恩必普药业有限公司

生产地址：石家庄经济技术开发区扬子路88号

 

【药品名称】

通用名称：丁苯酞软胶囊

商品名称：恩必普

英文名称：Butylphthalide Soft Capsules

汉语拼音：Dingbentai Ruanjiaonang

【成分】本品主要成分为丁苯酞，其化学名称为消旋－3－正丁基苯酞（简称丁苯酞或记作NBP)。                                                                            

分子式：C12H14O2

分子量：190.24

【性状】本品为软胶囊，内容物为淡黄色或黄色油状液体。

【适应症】轻、中度急性缺血性脑卒中。

【规格】0.1g。

【用法用量】根据现有临床研究的用药方法。本品应与复方丹参注射液联合使用。空腹口服，一次两粒（0.2g），一日三次，十天为一疗程，或遵医嘱。

【不良反应】

本品不良反应较少，主要为转氨酶轻度升高，根据部分随访观察的病例，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适、皮疹及精神症状等。

在丁苯酞II、III期临床研究中，与药物相关的不良反应见表1:

表1与药物相关的不良反应发生率

不良反应        丁苯酞组（n=396）例数（%）      对照组（n=174）例数（%）

ALT升高（>2xULN）     12/396（3.0%）                     1/174（0.6%）

AST升高（>2xULN）     2/396（0.5%）                      0/174（0）

精神症状（轻度幻觉）     1/396（0.3%）                      0/174（0）

消化道不适               4/396（1.0%）                      1/174（0.6%）

对丁苯酞治疗ALT及AST升高情况进一步分析发现，以轻度为主，详见表2.

表2丁苯酞组ALT、AST变化程度（>2xULN）的分析

ALT值范围（U/I）    ALT升高的例数      AST值范围（u/I）        AST升高的例数

81-100                     5               91-120                     0

101-120                    3               121-200                    2

121-150                    1                200以上                  0

151-180                    2

200-250                    1                      

合计                      12                                         2

在丁苯酞IV期临床试验中，经对2050例患者的观察，未发现新的不良反应，总的不良反应率和转氨酶异常低于II、III期临床时数据；恩必普与低分子肝素、阿司匹林、降纤酶分别合用时，未见新的不良反应。

表3丁苯酞2次/日和3次/日给药的不良反应-览表

项目                               不良反应病例数

                           2次/日n=311      3次/日n=1164

肝功能异常（>2xULN）       1/311（0.32%）    10/1164（0.86%）

消化道异常                  2/311（0.64%）    4/1164（0.34%）

肾功能异常                  1/311（0.32%）    3/1164（0.26%）

间断性皮肤瘙痒              0/311              1/1164（0.09%）

肩背部发冷                  0/311              1/1164（0.09%）

总计                        4/311（1.29%）      19/1164（1.63%）

【禁忌】下列患者禁用：1.对本品过敏者。2.有严重出血倾向者。

【注意事项】1、餐后服用影响药物吸收，建议餐前服用。2、肝肾功能受损者禁用。3、用药过程中要注意肝功变化。4、因本品尚未进行出血性脑卒中临床研究，故不推荐出血性脑卒中患者使用。5、有精神症状者慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未对妊娠和哺乳期妇女的疗效和安全性进行研究。

【儿童用药】本品用于儿童的疗效、安全性尚未建立。

【老年用药】参见用法用量。

【药物相互作用】尚不明确。

【药物过量】尚无过量报道。

【临床试验】

Ⅱ期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、发病72小时内的急性中度神经功能缺损(神经功能缺失评分16～30分)的颈内动脉系统脑梗死患者，以复方丹参注射液作为基础用药辅助治疗14天，受试者服用丁苯酞软胶囊(或空白软胶囊)每次200mg，每日4次，连续20天，治疗期间禁用其他治疗急性脑梗塞药物，共完成有效病例190例，其中丁苯酞组91例，对照组99例，丁苯酞组总有效率(神经功能缺失评分减少≥46%)为70.3%，对照组总有效率为40.4%；两组受试者在神经功能评分和生活能力评分方面均有统计学差异(P＜0.005)。进一步分析发现，与治疗前比较，丁苯酞组受试者治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力评分改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为多中心开放试验，受试者的选择和治疗方法同Ⅱ期临床研究。丁苯酞组共完成有效病例282例，总有效率为63.9%，与治疗前相比，受试者治疗后第11天、第21天的神经功能和生活能力改善，组内比较均有统计学意义(P＜0.005)。 Ⅳ期临床研究: (1)多中心随机对照开放试验，受试者为急性轻、中度脑卒中患者，随机分为两组，给药方法为200mg/次，2次/日和3次/日，两组分别收集到有效病例305例和1147例，2次／日、3次/日用药组有效率分别为78.4%、78.2%。两组受试者治疗后第11天、第21天的神经功能(NIHSS评分)和生活能力评分(Barthel Index，BI)明显优于治疗前(P＜0.001)，而且3次/日组生活能力评分优于2次/日组(P＜0.05)，但与治疗前评分差值变化的比较两组差异不明显。未在同一试验中与每次200mg，一日4次的方案进行疗效的比较。 (2)多中心开放试验，丁苯酞软胶囊分别与降纤类药(降纤酶)、抗凝类药(低分子肝素)、抗血小板聚集类药(阿司匹林)合并使用时，未见新的不良反应。

【药理毒理】

本品为消旋-3-丁基苯酞，结构与天然的-3-正丁基苯酞相同，本品通过提高脑血管内皮NO和PGl2的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。动物药效学研究表明：本品具有较强的康脑缺血作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿。缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞身亡，抑制血栓形成等。临川研究表明，本品对脑血栓性脑血管病有明显的治疗作用，可促进换着受损的神经功能恢复。

毒性研究：

重复给药毒性研究：大鼠经口给药120mg/kg、250mg/kg、500mg/kg，连续6个月，血糖、胆固醇（高、中剂量组）高于对照组，停药后恢复正常，犬灌胃给药6个月，计量分别为80、500mg/kg/天，高剂量动物体重增加缓慢，肝脏增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片明显部分细胞呈泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常，小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。遗传毒性：Ames试验，中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阳性。

生殖毒性：一般生殖毒性实验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药15天，雄性动物连续给药8周）80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，结果为亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后几天出现流涎、趴伏症状。围产期生殖毒性试验中，经口给药80mg/kg、200mg/kg、和500mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剥检为死胎），少数动物无乳汁分泌，并出现存鼠（4日龄）存活率下降，存鼠（4日至3周龄）体重明显下降；高剂量组F1代大鼠斜板试验和悬垂试验分数降低（反应协调平衡能力），F2代存鼠骨骼发育有一定延迟：中、低剂量组未见异常。

【药代动力学】

1、人体药代动力学

中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:口服l00mg，200mg和400mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞血浆平均达峰时间分别为0.88，1.25和1.25小时；平均峰浓度分别为78.7土115.8，204.7土149.0，和726.6土578.7ng/ml；平均消除半衰期分别为12.46土2.50，11.84土4.09，7.52土1.32小时；平均AUC0-t分别为93.2士114.0，323.8士201.0，1314.2士965.7ng•hr/ml。

餐后给予200mg丁苯酞，达峰时间从约1小时推迟至约4小时；达峰浓度从204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-∞分别从323.8ng•hr/ml和460.5ng•hr/ml减少到136.8ng•hr/ml和193.6ng•hr/ml。空腹和餐后给予200mg丁苯酞在Tmax、Cmax、AUC0-∞均有统计学显著差异(P＜0.05),说明食物影响丁苯酞的吸收。

中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的I期药代动力学研究:每天口服四次丁苯酞软胶囊，每次200mg，共服药13次，结果显示:在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞软胶囊后，丁苯酞的血浆平均达峰时间分别为1.25士1.07和0.88ml士0.75小时，平均消除半衰期分别为8.47士1.81和16.42士8.03小时；平均峰浓度分别为273.5士278.4和209.7士192.1ng/ml；平均AUC0-∞分别为429.8士376.9和628.9士410.0ng•hr/ml。在连续给药共13次后，平均观察积累比为0.98士0.52，平均稳态积累比为1.18士0.83，这表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞只有轻微蓄积。

实验结果显示人体药代动力学参数个体间有明显差异。

2、动物药代动力学

分布及代谢:大鼠口服丁苯酞240mg/kg1小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为25.44mg，约相当给药量的42%，5小时后内容物中丁苯酞含量降至4.88mg，约相当给药量的8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较快。在测定的各脏器中，胃、脂肪、肠、脑等组织中丁苯酞的含量较高。

丁苯酞在动物体内的两个主要代谢产物分别为侧链羟基化代谢产物（I）和内酯环开环后的氧化代谢物（II）（其化学结构如下图），

排泄:丁苯酞约70%以代谢产物形式排出。大鼠口服3H-丁苯酞后24小时从尿中排出放射活性为剂量的55.2%，其中原型药占2.7%；自粪中排出的放射活性为剂量的18.5%，其中原型药占0.9%；24小时自粪、尿排泄的总放射性为口服剂最的73.7%,给药48小时后，从胆汁中累积排出量仅为所给剂量的0.022%。

【贮藏】密封，在阴凉处（不超过20℃）保存。

【包装】聚酯塑料瓶，24粒/瓶，36粒/瓶；铝塑包装，12粒/盒。

【有效期】36个月。

【执行标准】国家食品药品监督管理局标准WS1-（X-122）-2005Z

【批准文号】国药准字H20050299

【生产企业】

企业名称：石药集团恩必普药业有限公司

生产地址：石家庄经济技术开发区扬子路88号