【凯力康】注射用尤瑞克林 药理毒理
【药理毒理】药理作用：尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能将激肽原转化为激肽（kinin）和血管舒张素（kallidin）。体外研究显示，尤瑞克林对离体动脉具有舒张作用，并可抑制血小板聚集、增强红细胞变形能力和氧解离能力。动物试验显示，尤瑞克林静脉注射可增加麻醉犬椎间、颈总和股动脉血流量，增加麻醉犬后肢、家兔肌肉血流量。家兔颈内动脉注入玻璃珠导致脑微血管损伤，静脉注射给予尤瑞克林可舒张脑血管、增加脑血液中血红蛋白含量，降低脑梗塞面积的扩展，改善梗塞引起的脑组织葡萄糖和氧摄取降低，改善葡萄糖代谢，并可改善自发性皮层脑电图异常。毒理研究：单次给药毒性：小鼠、大鼠静脉注射尤瑞克林100PNA单位／kg，在2周的观察期间未见动物死亡和药物引起的异常。犬快速静脉注射尤瑞克林62．5PNA单位／kg，可见动物眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红、眼睑下垂、虚脱、昏睡，呼吸频率、心率降低，呼吸停顿，紫绀，流涎及尿便失禁，上述症状在给药后迅速出现，并迅速恢复，14天后剖检未见药物相关病理改变。推断与激肽过度释放引起血压和血流量显著降低有关。重复给药毒性：大鼠静脉注射给予尤瑞克林0．2、1．0、5．0PNA单位／kg，连续12个月，可见中、高剂量组肾脏硬化并伴贫血、肝脏肥大，认为是长期注射异种蛋白所致。Beagle犬快速静脉注射给予尤瑞克林0．025、0．25、2．5PNA单位／kg，连续12个月，给药后可见眼球结膜及口腔粘膜充血、皮肤潮红、眼睑下垂、翻正反射消失、紫绀，流涎及尿便失禁，具有剂量依赖性，未见动物死亡。病理学检查发现尿道壁肥厚，尿道上皮增生，粘膜下组织水肿性硬化，胆管增生。上述症状停药后可恢复。生殖毒性：小鼠静脉注射给药的一般生殖毒性试验、致畸敏感期试验和围产期试验以及家兔静脉注射给药的致畸敏感期试验，仅见母体动物一般临床观察异常，包括镇静、俯卧、呼吸急促、缩瞳等，未见对生殖及子代发育等的影响。临床试验：浙江大学第二附属医院、复旦大学华山医院等15家医院神经内科作为临床研究单位，采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计方法，以起病48小时之内的轻－中度颈动脉系统首发血栓性脑梗死患者为研究对象，观察注射用尤瑞克林的临床疗效和安全性。受试者随机分为二组，在基础治疗（羟乙基芦丁注射液200mg加入5％葡萄糖液500ml中静脉滴注，每日一次）的基础上分别给予注射用尤瑞克林、安慰剂。主要疗效指标为神经功能缺损评分（ESS）。结果：注射用尤瑞克林组330例，每天静脉滴注本品0．15PNA单位，连续21天，有效率为70．36％；安慰剂对照组116例，有效率为52．59％。统计分析表明，注射用尤瑞克林的临床疗效明显优于对照组。注：在37℃pH8．0的条件下，1分钟水解1μmolVal－Leu－Arg－PNA的尤瑞克林量为1PNA单位。